孟八一：谈药物创新“危”与“机”

△ 15场论坛，120+主题演讲，2023年中国药学会药事管理学术年会暨首届苏州未来新药大会火热报名中！

应同写意邀请，同写意美国医药特约评论员孟八一在“写意张江，走进天慈，打造上海生物医药制造新高地”上做了关于《浅谈药物创新“危”与“机”》报告，本文系根据报告内容整理。

这份报告将从“药物创新有没有危机”、“收益递减理论与实践”、“制药工业的反摩尔定律”，以及“药物创新危机下的中国机会”这四个方面分析药物创新的“危”与“机”。

1药物创新有没有危机？

1980-2002年，尽管FDA批准的新药（新分子药物）数量缓慢上升，但是，基本是一条平稳的横线。

1980-2022年，FDA每年批准上市的新药数量

我们再来看新药成本。今年3月，美国的一篇文章指出，全世界排名TOP16的Big Pharma，2022年平均上市一个新药的成本是61.6亿美元，其中，有7家公司去年的R&D投资收益率是负数，今后，这个趋势只会越来越严重，很可能会出现很多公司R&D投资收益为负数的局面。

同时，美国医学会文章报道，美国NIH与对新药投资金额与商业药企的投资基本持平。按照NIH年投资的一半算给新药的话，用于靶点的研究、临床转化和部分应用研究费用，2022年，NIH对每个新药的投资大约是30亿美元。

加上前述的商业投资金额，上市一个新药，美国的总投资大约为90亿美元，耗资巨大。

这算不算危机，那么危机在哪？

前段时间本人发表了《Big Pharma和Biotech共同面临的困境：全球制药进入一个少产品的时代》一文，提到，EY analysis预计，2028年，Big Pharma的同期专利损失（专利悬崖）价值将是同期在研管线（Pipeline）价值的1.4倍！换句话说，到2028年，这25家公司专利损失将高出其管线价值的40%，届时，整体上，制药巨头管线补充能力将下降80%。

到2030年，大约有20-30个巨弹药物专利到期，这些巨弹药物的市值大约2000亿到3000亿美元。但现在，全球药企找不到可以补充这些管线高价值的项目，好像现在市场上，Biotech项目中，看不到类似修美乐这样的产品。

Innovation crisis已经客观存在。

2Law of Diminishing Return

药物创新危机，是一种客观存在，截止到目前，似乎我们不大可能将其完全扭转。

2017年，美国一个著名的药物经济学家Scott发表了一篇文章《全球制药工业的破产模式》，他提出了“Law of Diminishing Return”观点，即，药物创新的投资收益是逐渐降低的，而且不可逆转。

Scott研究了几十家大创新药公司的数据，在2017年，他推算，到2020年，这些巨头R&D投资回报率会降到0。

Scott建立模型的前提是，1）药物创新的资源是有限的，即，可药用靶点会越来越少，寻找可药用靶点越来越困难；2）项目管理人和科研人员，有能力评估项目的价值和难易，可以对项目开发先后做出合理安排。正是按照这样的逻辑，Scott推算出投资收益率会呈45°角斜线下降，到2020年趋0。

按照Scott模式，制药工业的商业模式，是彻头彻尾的商业破产模式。

令我意外的是，德勤（Deloitte）在2023年2月发表的一篇有关药物创新经济效益的文章，该文章的数据验证了Scott的推算。德勤总结全球具有代表性的20价药企（有MNC，也有Biotech）的研发投资收益率。数据显示，2021年，这20家公司研发投资收益率是6.8%，疫情过后的2022年是1.2%。但是，如果去除疫情的因素， 2022年的投资回报率仅为0.6%。

3制药工业的反摩尔定律

Scott的数学模式是建立在制药工业的反摩尔定律 EROOM’s LAW基础之上的。所谓反摩尔定律，就是10亿美元上市新药数目，每9年向下翻一番。这一规律，从1950年至今从未改变。反摩尔定律是2012年美国经济学家Jack W. Scannell在自然科学杂志上首次提出的。

从1970年以来，制药工业的技术和学科发生了翻天覆地的变化，人类开发新药的方法，从盲选，构效关系，分子设计，到靶点研究，验证靶点，直到做出靶点分子，甚至采取了基因编辑、AI、 ML，等等。尽管如此，也没能改变反摩尔定律，为什么？

Scannell解释道，之所以我们不能改变制药工业的反摩尔定律，是由于制药工业存在四个“错误”。

1）“better than Beatles”，好于披头士。当年披头士的唱片出来以后，其他唱片无法超越，但人们有希望能有好于披头士的唱片出现。制药界同样如此， 前面获批的项目为后来开启的项目制造了难度。例如，2000年-2004年开启的项目比1990年-1999年开启的项目成本提高了很多，同时，他们的失败率也比1990-1999提高了很多。

2）“cautious regulator”，Scannell认为FDA监管苛刻。在FDA审查要求中，一般会犯两类错误，I类错误是“批了不该批的药”，II类错误是“该批的药没有批”。FDA杜绝I类错误，容忍II类错误。这样，如果后来的药物不能在安全有效性两方面同时超越前面的药物，FDA审查员一般不会批准。

3)“throw money on it”。早就有研究证实，制药工业R&D投入与销售收入成线性关系，相关性是0.96，几乎是1 : 1的关系，这也就意味着，研发投资越多，收入就会越高，所以很多药企会不断的R&D投资，只要投得多，销售一定会跟上。

4)“basic research-brute force  bias（基础研究暴力偏见）”，偏执地追求科学细节、过分地追求科学解释，很多人类的疾病，在科学上无法解释。过度追求完美，提高了项目的失败率。

下面这张图，就是Scannell解释，为什么从1970年开始，从靶点出发，寻找药物，其效率越来越低，失败率越来越高。

Scannell在2012年写了一篇文章，解释反摩尔定律为什么不可逆转。从1970年-2010年，组合化学技术将成药化合物的数量提高了800-1000倍；高通量筛选技术又将化合物的检测成本降低了几十万倍；基因测序速度更是相比1970年提高了十亿倍。

然而，科学技术并没有改变反摩尔定律，向下的45°斜率没有被扭转。

Scannell对药物开发的路径做了排列（如下图所示）。他认为，随着科学技术的进步，药物开发的临床前阶段，是遵循正向摩尔定律的，即，科学技术确实提高了寻找候选药物的效率。但是，进入Phase I，Phase II，Phase III，到 NDA，遵循反摩尔定律。所以，药物开发的全过程，仍然是反摩尔定律。

显然，是FDA新药监管过程，造成了反摩尔定律。也就是说，1962年的Kefauver-Harris修正案和1984年的Hatch-Waxman法案，既形成了现代制药工业的基础构架，也造就了制药工业的“反摩尔定律”。Kefauver-Harris修正案的随机，双盲，对照，RCT造就了药物开发本身难度，Hatch-Waxman法案的专利悬崖，更进一步迫使制药企业为避开仿制药竞争，只能去开发更难，失败率更高的项目。

两部法案，一方面鼓励创新与公平竞争，另一方面，又提高创新成本和难度。如果制药工业的反摩尔定律是这两部法律造成的，那么，只要FDA的监管方式不变，反摩尔定律就不会改变。

从下方图表可看出，从1979年开始，能明显看到了研发费用的投入比例增加，经营和销售费用相对走低。甚至在很多大公司中，研发费用的开支已经高于它的净收入。如果这种趋势持续下去，新药研发何以为继？

美国经济学家费米尔，在2018年发文，反驳Scott的收益递减定律是由于资源有限和人为排序造成的观点。费米尔认为，药物开发的资源是无限的，人为是不可能排序的。

费米尔认为，人们如果能够事先正确的将项目价值和难易排序，就不可能出现反摩尔定律。

费米尔认为，一款药物从进入临床到获批，成功的概率大约为10%。从1988年至今，美国FDA批准上市的药物中，10款中只有2款药可以收回研发投资。这样看来，一个项目从投入研发到获批，收回投资成本的概率只有2%。

2%的概率，是你无论如何无法用科学技术改变的！

费米尔认为，药物开发是概率事件，是药物开发固有的天性。如果不重视药物开发的随机性，必然会导致成本错误，最终导致整个产业的效率下降。

同时认为，制药工业的问题不在于科学技术，而在于商业模式。商业模式需要改变，需要多做平台、多做项目。道理很简单，我们将投资项目作为分母，成功项目作为分子。如果药物开发是随机的，那么，你只有想办法扩大分母，增加分子的绝对数量。

4药物创新危机下的中国机会

尽管创新效率下降，但是全球来看，每年参与创新的企业、R&D管线项目都呈现成倍增长。其中，大公司上市新药数量越来越少，小公司上市新药数量越来越多。

按照GDP购买力计算，中国整体R&D投资已经超过美国。在药物领域，美国的R&D投资还是遥遥领先。从增速来看，生物制药R&D增长速度最快的两个市场，属中国和美国。

还有一个可喜的观察，有很多美国公司现在来到中国采购项目。从2006年开始，中国制药的R&D技术人员数目是呈倍数增加（大学扩招的结果），2020年中国与美国的R&D人力资源不相上下，而到了2022年，中国制药R&D人力资源数量已经超过美国。

统计至2020年（红色：中国；黄色：美国）

从全球IND pipeline的增长速度来看，中国的年增长速度是34%，远远高于全球的任何国家和地区。在药物临床试验数量增长方面，中国和美国是两个增长最快的国家。包括III期试验在内，我国近几年临床项目数量突飞猛进。

以上观察可以解释，为什么MNC到中国购买项目：1）中国的R&D投资增长速度最快；2）中国的生物制药投资占比增长最快；3）中国的R&D人力资源最多；4）中国商业投资的临床研究增幅最大。

这些现象，指向了一个结论：中国现在是资源多、成本低，价格便宜。因此不难理解，为什么大药企纷纷来到中国购买项目，来补充自己的管线。

另外，中国制药工业也具备国际竞争优势。一项分析指出，中国在某些方面已经具有超越欧洲的明显研发优势。

现在全球的药物研发热点有两个方面：一个ATMP，另一个是数字化。

ATMP（Advanced Therapy Medical Products）指的就是先进疗法，比如CGT疗法、组织工程学等。生产ATMP的制造单位，美国现在有121个，欧洲有96个，我们只有18个。也就是说我们对先进药品的生产能力与发达国家/地区相比，仍然有较大差距。

在数字化方面，我们的环境不容乐观。左图是数字化能力排列，右边药物R&D能力排列。美国在数字化方面排名第二，药物研发能力是排名第一。我们的香港在数字化环境中排名在前，但大陆还没有上榜。

也就是说，在这家欧洲学会看来，在创新治疗方法和数字化方面，中国还不占优势。

国外直接投资，即指外国直接在大陆建设研究中心。统计人员根据科研实力、国家投资、学术水平等维度，分析了国外投资水平。根据结果，欧洲一马当先，美国也相对集中，中国与之差距较大。

从2010年到2016年，我们国外投资的情况相当不错，但近几年数字慢慢下降。前景也难言乐观。

最后一个问题，也许是最诡异的问题，“Process is the Product”。现在很多先进疗法，不是在开发Product，而是在开发Process。那当整个药物的R&D开发，从Product变成Process本身时候，究竟该算医还是药呢？监管和市场又该如何运作呢？

更多优质内容，欢迎关注↓↓↓